重组人生长激素治疗特发性矮小（ISS）

       特发性矮小( idiopathic short stature， ISS) 是指目前尚无法明确病因的匀称性身材矮小，是儿童生长迟缓( 矮小)中最常见的类型。其身高低于同年龄、同性别儿童均值的2 个标准差( SD) 或第3 百分位， 生长速率( growth velocity，GV) 缓慢，但出生体重和身长均达正常范围,，血生长激素(growth hormone，GH) 激发峰值> 10μg/L,，并在临床已排除生长激素缺乏( GHD) 、其他内分泌、遗传代谢性疾病、营养不良和各类慢性疾病等导致的生长迟缓。

用重组人生长激素(rhGH)的替代治疗

2003 年7 月美国食品与药品管理局( FDA) 批准rhGH用于ISS 的治疗, 这是FDA 批准的继Turner 综合征、Prader-Willi 综合征( PWS) 、慢性肾功能不全和小于胎龄儿( SGA) 之后的第5 个用于非GHD 所致身材矮小的指征。其疗效除与治疗年龄、骨龄，药物剂量及疗程等因素有关外，还与个体对rhGH 敏感性相关。

   （1）有效性 目前大部分临床研究都表明, 虽然ISS 患儿体内并无GH 缺乏，但用rhGH 治疗能有助于提高患儿的GV及最终成年身高( final adult height， FAH) 。并亦呈现明显的剂量依赖性， 即大剂量疗效优于小剂量。

      （2）安全性 自rhGH 问世至今已有近30 年的历史, 其临床应用对象日益增大，由于GH—IGF-I（胰岛素样生长因子-I） 内分泌轴在调节细胞生长、抗凋亡中具有重要作用, 引起临床对应用rhGH 安全性的关注。rhGH 用于ISS 治疗至今的不良反应报道很少, 极少引起停药, 其中大部分原因是患儿害怕打针。许多临床试验已rhGH在理论上可能引起的一些风险( 如糖耐量、高血压、心血管改变、甘油三酯和胆固醇改变、甲状腺功能减退、特发性良性颅压升高、白血病及其他恶性肿瘤等) 进行了观察，均未发现重大不良反应。Kemp 等报道了北美国家生长研究合作组( NCGS) 对8018 例ISS 患儿应用rhGH 治疗的安全性分析，未发现任何新的不良反应, 而一些观察到的较严重的不良事件( 如burkitt 淋巴瘤、1型糖尿病和癫疒间样抽搐等) 的发生率与普通人群中该疾病的发生率相比并无明显增加。值得注意的是, 虽然rhGH 治疗总体而言是安全的, 但在治疗中还应严格掌握指征，对有癌症家族史、肿瘤史、放疗和化疗史、再生障碍性贫血、Down 综合征、朗罕斯组织细胞增生症等癌症高危因素患儿必须慎用， 同时监测IGF-I /IGFBP3水平，对于IGF-I 显著提高的患儿要及时调整治疗方案。

   （3）剂量 ISS 的有效助长药物剂量应为0.15 ～0.2IU/ ( kg·d) ，类似于Turner 综合征。在以往其他的rhGH 适应症中均已证实大剂量助长疗效优于小剂量, 尤其是对进入青春发育期的患儿,，应模仿青春期生长加速时生理性GH 分泌增加而采用较大剂量治疗。近期报道了有关rhGH 治疗ISS 患儿的前瞻性研究，目的在于观察FAH的改善程度与治疗剂量的关系。

最近， 研究提出rhGH 治疗剂量应依据个体化原则，并提出rhGH 治疗剂量与疗效的评估测算方法。rhGH的个体化治疗策略至少应考虑以下两方面问题：

① 药物在体内的生物利用度； ② 机体对rhGH 的应答敏感性

人体GH 的生物学效应是促成IGF-I 合成, 已发现外源性GH 的助长疗效与IGF-I 水平呈正相关， 可以通过对外周血IGF-I 水平的监测来初步判断rhGH 治疗的有效性， 并结合治疗后的GV 变化, 以此作为调整药物剂量的依据。这种因人而异的个体化用药可能更有助于发挥药物的助长疗效, 减少不良反应。许多临床研究已经证明, 经规范的个体化rhGH 治疗,大多数ISS 可获得有效助长疗效。临床医师应为每1 例患儿提供既有治疗效果, 又无明显不良反应的个体化治疗方案。此外, 在个体化治疗中还应强调患儿的依从性, 包括其家长对药物剂量、治疗费用等的理解及认可程度。无论何种原因, 患儿不能接受的治疗方法不能称之为个体化方案, 而花费太高的治疗也会使部分患儿望而却步。

（4）注射频率 从以往的临床实践中显示, rhGH 治疗GHD 和非GHD 患儿均以每晚临睡前注射治疗疗效好, 故至今大多数患儿仍采用每天注射疗法。

（5）疗程 有关ISS 患儿rhGH 疗程与疗效的关联已有较为一致的认识，疗程第一年的GV 和HtSDS 增长最明显，以后促生长疗效可以呈递减趋势。尽管如此，青春期前ISS 患儿经长程治疗( 疗程达7 年之久) 后的GV 仍大于治疗前水平。由此证实， ISS 患儿采用rhGH 治疗能使GV持续增长, 即短程治疗可增加GV，长程治疗可有助于增加FAH。

    （6）影响疗效的因素 影响ISS 助长疗效( 尤其对FAH 的正性作用) 的相关因素大致与GHD 相同, 其中包括治疗起始的基础身高、GV、骨龄( BA) 、青春期性发育启动年龄、治疗第一年的GV、疗程、遗传身高及出生身长等。开始治疗时实际年龄越小，BA 延迟越明显、GV 和血IGF-I 水平越低、遗传身高越佳, 则疗效相对越好。在治疗最初一年，GV增加越明显则FAH 获益的可能性越大，相反， 如第一年GV 没有明显增加，则可考虑停药 。

综上所述：用重组人生长激素rhGH替代治疗ISS患儿，可有效改善患儿年生长速度，增加终身高，长期用药安全有效，无严重副作用。ISS患儿终身高增加与用药起始年龄，持续时间相关，并呈剂量依赖性。