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【必读】关于生长激素,你必须知道的真相

作者:袁国宏  来自:互联网  浏览:6830次

       据统计目前在全球每年有20万以上儿童在使用生长激素(Human Growth Hormone,hGH)来改善身高,同时生长激素也普遍应用于烧伤愈合和抗衰老领域,在长达半个世纪的使用中,生长激素体现出了令人难以置信的安全性和良好的效果,已经进入全球60多个国家的国民医保目录。

【必读】关于生长激素,你必须知道的真相

       笔者供职的研究机构,与美国明尼苏达儿童医院(Children's Hospitals and Clinics of Minnesota)有良好的沟通合作,这家儿童医院被《美国新闻和世界报道》(US News&World Report)评为“顶级儿童医院(Top Children's Hospital)”,年住院数14000多人,急诊量96000人,年提供265000人次全科看诊服务和90000多人次专科看诊服务。笔者也曾因某项科研项目与国内某些著名儿童医院和药品研究机构针对国内外生长激素的使用现状做过比较深入的研究和讨论,很荣幸接受人民网的邀请,针对目前广大家长和医学工作者关心的有关生长激素的认识问题,与各位做一些简单的交流(节选)。

一.什么是生长激素?
       生长激素(Human Growth Hormone,hGH)是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素,由191个氨基酸组成。生长激素通过刺激肝脏等组织产生胰岛素样生长因子(IGF-1)发挥其生理功能,促进骨骼生长,促进机体合成代谢和蛋白质合成,青春发育期时,生长激素可在性激素的协同作用下,更进一步引起身高快速增长。

       生长激素是美国食品药品监督管理局(FDA)和中国食品药品监督管理局(CFDA)批准治疗儿童矮小症的唯一有效的药品。最早期的生长激素是从人的尸体上提取的,但由于来源困难副作用大未能普及,直到1985年通过基因重组克隆技术研发的重组人生长激素问世以后,由于人工合成的基因重组人生长激素与人脑垂体产生的生长激素的化学结构完全相同,生理、药理作用也完全一致,可明显地促进矮小症孩子的身高增长,并改善其全身各器官组织的生长发育,随着规模化的生产,生长激素的应用得到了迅速的发展。足球巨星梅西幼年时因生长激素缺乏导致矮小,10岁时身高只有1.25米,正是因为后来通过注射生长激素长高到1.70米,才成就了如今的一代球王。

【必读】关于生长激素,你必须知道的真相

       很多家长会谈“激素”色变,一提到激素就想到身体发胖,骨质疏松,肝肾毒性等副作用,立即表示拒绝治疗、放弃治疗,因为他们觉得“生长激素是激素,小孩子不能用”。事实上,人体内激素有很多种类,人们通常所说的“激素”一般是指糖皮质激素和性激素,这类激素确实不适宜长期给孩子使用。生长激素虽然也叫“激素”,但无论从来源、化学结构,还是从生理、药理作用上来说,都与糖皮质激素和性激素完全不同,也不会产生糖皮质激素或性激素样的副作用。

       目前儿科常见的可使用生长激素治疗的内分泌疾病有:生长激素缺乏症、特发性矮身材、小于胎龄儿、Turner综合征、Prader-Willi综合征、Noonan综合征等。重组人生长激素临床应用至今已有30余年,现有数据表明生长激素取得了令人鼓舞的安全性,不良反应总体发生率非常低。因此,专家预计生长激素在未来的临床应用将持续增加。

二.目前市面上的生长激素产品总体有三种,分别是粉针剂、水针剂和长效生长激素,作为患者,应该如何选择呢?

       在国内我听到流传着这样一种言论,说生长激素的发展是从粉剂到水剂,再到长效的这样一个发展阶段。

       事实的真相是:这应该是一些厂家的宣传手段,在国外,只有从1985年192个氨基酸到191个氨基酸、从短效生长激素到长效生长激素,仅有这两个普遍公认的技术进步。就水剂和粉剂来说,这两种剂型都是为了保持蛋白质结构的稳定而采取的不同的技术途径,各有所长,并无本质的区别。事实上从工艺上来说,粉剂的成本还要更高一些。由于国内的水针剂生产厂家仅有一家,所以价格明显高于粉针剂,但并不代表水针剂的疗效优于粉针剂。

       目前国内主要的生长激素生产厂家,一个是安科生物,一个是长春高新的子公司金赛药业

       我们知道比活性是衡量生物药品质量的最重要指标,也就是单位毫克产品中包含的有效物质的含量和纯度,从鉴定结果来看,安科生物的产品比活性标识是国际标准的3.0单位每毫克,而且每个规格均达到或超过了这个标准,表明了这家企业具有比较好的质量管理水平!金赛药业和上海联合赛尔的比活性测定相对略低,大部分处于2.5-3.0单位每毫克之间,表明可能在产品质量上略低于安科生物,当然也符合中国SFDA规定的基本要求。

      值得一提的是国产水针剂比活性鉴定差异比较大,新出厂的产品比活性比较高,也达到或超过3.0单位每毫克,但出厂6个月以后产品比活性下降偏快,仅在2.5-2.7左右,当然这个情况还需要更多的试验来探讨原因,这也间接表明了水针剂的保存问题仍有待改进。

       因此,对于患者来说,如何选择生长激素,以比活性的由高到低来评价、从质量标准上来说依次是:安科生物﹥金赛药业﹥联合赛尔。

       《药品说明书》是证明生长激素比活性的唯一权威依据。目前仅有安科生物说明书全部标识为3.0单位每毫克。部分厂家声称其比活性超过3.0,但说明书上并未标识,请患者家长注意辨别。

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三.生长激素水剂为什么要添加防腐剂?安全性究竟如何?
       首先我们来聊聊防腐剂
       防腐剂是指通过杀灭或抑制微生物增殖而防止蛋白质变质的药物或化合物,通常用于加入食品、药品、颜料、生物标本等,以延迟微生物生长或化学变化引起的腐败。有些厂家觉得防腐剂这个名字太敏感,换个名字叫抑菌剂等,实质都是一样的。

       在生长激素水剂中添加防腐剂,可以抑制微生物生长,避免药品产生变质现象并且维持其新鲜度与持效性,有效延展药品的保存期限,因此,防腐剂对生长激素溶液的稳定起着非常重要的作用,在没有更好的保存技术出现之前,添加防腐剂是所有生长激素水剂唯一的选择。因此市面上大部分的GH水针剂均添加了防腐剂,如你所提到的,国产生长激素水针剂使用了苯酚。

        苯酚,又名石炭酸、羟基苯,是最简单的酚类有机物。有毒,有腐蚀性,是生产硬树脂、杀菌剂、防腐剂以及药物(如阿司匹林)的重要原料。苯酚对皮肤粘膜有腐蚀作用,接触过的皮肤出现皮疹,在低浓度时出现过敏,浓度高时出现灼伤。长期接触可导致局部硬结、纤维化、脂肪萎缩等症状;苯酚是细胞原浆毒物,对心肌、肝、肾和神经系统的致毒作用较强。长期蓄积可表现为不同程度的头晕、头痛、恶心、食欲减退及蛋白尿;苯酚还具有遗传毒性,能使小鼠骨髓细胞微核率增加,也可致人淋巴细胞、小鼠睾丸生殖细胞DNA损伤。

       虽然说苯酚有潜在的危害,但是目前还没有更安全的防腐技术之前又不得不添加,那怎么办呢?目前采取的办法就是在严格控制剂量的前提下适量添加。因此美国FDA、欧盟和我国SFDA,均对防腐剂的添加上限做了严格的规定。比如FDA规定作为防腐剂苯酚的浓度不得超过5毫克每毫升,FDA同时也说明,即使是在允许的浓度下仍不断有部分患者会产生严重的不良反应的报道出现。我国在2010 年版《中国药典》附录IB 中写到:“一次注射量超过15mL 的注射液,不得加防腐剂……大多数情况下是安全的,但是有些药物不良反应的确是由防腐剂引起,故应加强对注射剂中防腐剂的安全性评估,尤其是对潜在的过敏患者应谨慎使用。由于防腐剂本身存在毒性,因此在制剂中使用时应尽量采用最低有效浓度。”

       客观的说,虽然生长激素水针苯酚含量仅为3.0mg/ml,是在FDA允许的范围内,但即使是在允许的浓度下仍然有一定的安全风险,特别是长期使用造成苯酚蓄积,可能存在潜在的不良后果。

       同时,近年来国际药学界也在逐渐重视防腐剂的不良反应问题,美国药学科学家协会(AAPS)2011年会报告称美国将重新审视防腐剂对患者的潜在风险,在没有更安全的防腐剂化合物之前,建议使用小剂量无添加GH制剂(如GH粉针剂和小规格GH水针剂)。

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四. 添加了防腐剂的药品是否有杀菌作用,从而预防皮肤感染,如果不添加防腐剂会不会增加污染的风险?

       真相:让我们先看一则新闻:2016年9月,美国美国食品和药物监督管理局(FDA)发布禁令,要求全面取缔含有19种抗菌成分的外用洗沐产品。原因是:这些产品不仅在抑菌方面的效果没有得到证实,而且长期使用还会对人体健康造成危害。这19种“抗菌成分”中,苯酚赫然在列。(这19中成分分别是:卤卡班、氟沙仑、六氯酚、己基间苯二酚、碘复合物(醚基硫酸铵盐、聚氧乙失水山梨醇月桂酸酯)、碘复合物(烷基芳氧基聚乙二醇磷酸酯)、氯化苄乙氧铵、壬基酚聚氧乙烯醚、苯酚(大于1.5%)、苯酚(小于1.5%)、泊洛沙姆(碘配合物)、碘伏(5%到10%)、仲戊基甲酚、氧氯苯磺酸钠、三溴沙仑、三氯卡班、三氯生、三重染料、恩地氯铵碘络合物)。这项禁令是FDA在经过长达五年的试验论证后作出的决定,表明无论是浓度大于1.5%还是小于1.5%的苯酚并没有确切的杀菌作用,相反由于其严重的腐蚀性,对人体弊大于利,因此美国颁布法令禁止使用苯酚来用于皮肤抗菌。表明了所谓的苯酚杀菌之说是没有科学依据的。

       也有一种说法认为苯酚浓度在1%以上也有一定的杀菌作用的,即便如此,在生长激素水针剂中苯酚的浓度为0.3%,很显然,这个浓度仅能起到抑菌作用,防止其药物自身的变性腐败,至于说还可以预防皮肤感染就有些夸大其词了。换言之,苯酚的预防皮肤感染和腐蚀性之间只能二选一:浓度高可以杀菌但增加了腐蚀性,浓度低减少了腐蚀性但失去了杀菌作用。因此,作为药物防腐剂,苯酚尚不是一个完美的产品,还需要不懈的改进和研发。

那么粉针剂没有添加防腐剂会不会增加污染的风险呢?

       完全不必有这个顾虑。粉针剂在生产过程中全程严格无菌,注射也是在无菌操作下进行,瓶体完全封闭,而且由于规格小,一般溶解后当日即可注射完成,即使溶解后分两次注射,在48小时内也完全不存在被污染的可能。

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